腫瘤，中國(guó)腫瘤這一古老頑疾至今仍是科學(xué)人類健康的重大威脅。

然而，家合菌可精準(zhǔn)早于放療、成細(xì)化療等經(jīng)典腫瘤療法，消滅細(xì)菌溶瘤的中國(guó)腫瘤臨床應(yīng)用早在 150 余年前就已被報(bào)道。但出于安全性、科學(xué)可控性和療效等方面的家合菌可精準(zhǔn)顧慮，腫瘤細(xì)菌療法的成細(xì)研究陷入沉寂長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)之久。

近年來(lái)，消滅合成生物學(xué)的中國(guó)腫瘤發(fā)展使細(xì)菌療法重新煥發(fā)了生機(jī)，越來(lái)越多的科學(xué)“細(xì)菌藥物”被報(bào)道具有實(shí)體瘤治療效果。然而，家合菌可精準(zhǔn)迄今為止仍然還有諸多問題懸而未決：

“細(xì)菌為何能治療惡性實(shí)體瘤？成細(xì)”“細(xì)菌如何逃過宿主免疫系統(tǒng)而不被殺死？”“細(xì)菌為何能定殖在腫瘤內(nèi)？”等等，這也成為了細(xì)菌療法無(wú)法邁向臨床、消滅服務(wù)患者的瓶頸問題。

2025 年 3 月 4 日，我們團(tuán)隊(duì)（中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院定量合成生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉陳立研究員團(tuán)隊(duì)）聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康所研究員肖意傳團(tuán)隊(duì)等在學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表最新成果。

通過定量合成生物學(xué)研究成功構(gòu)建了一種特殊的工程菌（DB1），不僅揭示了上述問題的答案，還成功利用工程菌（DB1）實(shí)現(xiàn)消滅實(shí)體瘤。

“一種機(jī)制，三重功能”，本文將帶大家一起來(lái)看細(xì)菌如何借助定量合成生物學(xué)科技“重塑肉身”-DB1，化身“三頭六臂哪吒”，逃避宿主的免疫系統(tǒng)消滅癌細(xì)胞。

偉大發(fā)現(xiàn)，“腫瘤細(xì)菌療法”問世

1868 年，德國(guó)醫(yī)生 Busch 發(fā)現(xiàn)患有惡性腫瘤的患者在感染丹毒后（現(xiàn)在稱為化膿性鏈球菌），腫瘤病灶得到了相應(yīng)緩解。

后來(lái)，外科醫(yī)生 William B. Coley 經(jīng)其啟發(fā)，用滅活細(xì)菌制成為人津津樂道的科利毒素（Coley’s Toxins）。

但在當(dāng)時(shí)的年代，科利毒素的療效不可預(yù)測(cè)，后來(lái)興起的放療和化療以其可預(yù)測(cè)的療效被更多的醫(yī)生與患者采納，所以，細(xì)菌療法如曇花一現(xiàn)般匿跡在歷史中，無(wú)人再問津。

不過當(dāng)后人再次統(tǒng)計(jì)整理科利毒素的治療結(jié)果時(shí)，卻有了令人瞠目結(jié)舌的發(fā)現(xiàn)：

科利毒素的療效與現(xiàn)如今的常規(guī)治療方法取得的成績(jī)旗鼓相當(dāng)！

如今，合成生物學(xué)賦予了細(xì)菌更多功能和多樣化的診療能力，例如，通過對(duì)細(xì)菌基因重編程，合成“細(xì)菌機(jī)器”響應(yīng)環(huán)境信號(hào)、靶向腫瘤、釋放藥物等。

但目前無(wú)論在學(xué)術(shù)界還是產(chǎn)業(yè)界，都還沒有細(xì)菌制劑走向臨床。究其原因，是細(xì)菌溶瘤的機(jī)制不清、療效不佳。

具體而言，細(xì)菌在腫瘤內(nèi)“偏安一隅”，表明其逃避了機(jī)體的抗微生物免疫防御系統(tǒng)，但細(xì)菌抑制腫瘤卻說明了其激活了機(jī)體的抗腫瘤免疫系統(tǒng)。

這樣一種看似“自相矛盾”的免疫反應(yīng)，背后的原因難以捉摸。

造物致知，我們合成抗瘤菌株“DB1”

為解析機(jī)制、揭開腫瘤細(xì)菌療法的神秘面紗，我們團(tuán)隊(duì)以沙門氏菌為底盤細(xì)胞，成功構(gòu)建了一種能在腫瘤組織中高效存活并大量增殖、而在正常組織內(nèi)發(fā)生裂解并被快速清除的菌株（Designer Bacteria 1, DB1）。

惡性實(shí)體腫瘤中分布著復(fù)雜的脈管系統(tǒng)，就像“占山為王”的“土匪”，依賴新生血管源源不斷地掠奪給養(yǎng)。

實(shí)體腫瘤中的血管大多走形扭曲，血液流通不暢，導(dǎo)致實(shí)體瘤內(nèi)環(huán)境缺氧，從而形成中心厭氧區(qū)。

正是利用這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了能夠響應(yīng)氧氣濃度的啟動(dòng)子來(lái)驅(qū)動(dòng)細(xì)菌必需基因表達(dá)，確保細(xì)菌在正常組織（有氧環(huán)境）快速死亡，而在實(shí)體瘤內(nèi)（低氧環(huán)境）可以生存增殖。

此外，研究團(tuán)隊(duì)引入了來(lái)自李斯特菌的溶血素蛋白 Listeriolysin O，增強(qiáng)了細(xì)菌穿透腫瘤組織的能力。

同時(shí)，為了降低沙門氏菌造成的生物安全風(fēng)險(xiǎn)，研究團(tuán)隊(duì)敲除了沙門氏菌的毒性基因。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，DB1 能在腫瘤中高效定殖并持久存在，而在正常組織中則迅速消失，證明其具有很強(qiáng)的腫瘤“靶向性”。

創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌靶向腫瘤并非是“定向遷移”

正所謂“良禽擇木而棲”，細(xì)菌“靶向腫瘤”是如何實(shí)現(xiàn)的呢？

大家普遍認(rèn)為細(xì)菌是靠其自身的鞭毛主動(dòng)“游”向腫瘤的。

但是研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，即便鞭毛被敲除，細(xì)菌仍然能夠選擇性地在腫瘤內(nèi)積累，這似乎暗示了細(xì)菌的靶向能力并非依賴其自身運(yùn)動(dòng)，而是源于其在腫瘤環(huán)境中的特異性定殖能力。

為了驗(yàn)證這一猜想，團(tuán)隊(duì)將定量合成生物學(xué)的概念方法和研究范式應(yīng)用到了這一研究中。

研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)荷瘤小鼠尾靜脈給藥后的不同小時(shí)和不同天數(shù)間隔下，收集研磨小鼠主要器官和腫瘤樣品，通過在上千個(gè)細(xì)菌培養(yǎng)平板涂布后，證明了正常組織中活細(xì)菌的數(shù)量在細(xì)菌治療后的一周內(nèi)被清除殆盡，而腫瘤內(nèi)的活細(xì)菌數(shù)量在治療后 2 天內(nèi)增長(zhǎng)了 10 倍（“偏好性生長(zhǎng)”）。

厘清機(jī)制，細(xì)菌抗瘤的“致勝法寶”

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，合成菌株 DB1 在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕?，都展現(xiàn)了優(yōu)異的治療效果。

透過現(xiàn)象看本質(zhì)，細(xì)菌的抗瘤療效究竟從何而來(lái)？是細(xì)菌本身像“微型炸彈”一樣“爆破”了腫瘤么？還是說細(xì)菌像“鬧鐘”一樣喚醒了“沉睡”在實(shí)體瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞？

帶著這樣的疑問，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合一系列定量實(shí)驗(yàn)并構(gòu)建了數(shù)學(xué)模型，最終鎖定了細(xì)菌抗瘤的“致勝法寶”是免疫細(xì)胞因子白介素-10。

具體來(lái)說，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤里的免疫細(xì)胞具有一種獨(dú)特的“氣質(zhì)”（分子表型），即相對(duì)于正常組織中的兄弟姐妹，它們的表面上存在更多的白介素-10 受體。

正是由于這個(gè)特性，細(xì)菌才能夠讓腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子白介素-10。

“一把鑰匙一把鎖”，白介素-10 與駐留在腫瘤內(nèi)的 CD8+ T 細(xì)胞表面的白介素-10 受體結(jié)合，激活了 CD8+ T 細(xì)胞發(fā)揮抗瘤功能。

更有趣的是，細(xì)菌的天敵——中性粒細(xì)胞，也會(huì)像“貓鼠游戲”一樣，追逐細(xì)菌進(jìn)入實(shí)體瘤，形成一個(gè)圍繞在細(xì)菌周圍的“中性粒細(xì)胞圈”，但卻“圍而不剿”，究其原因也是白介素-10。

白介素-10 讓中性粒細(xì)胞運(yùn)動(dòng)力下降，從而得以讓細(xì)菌借力白介素-10“免戰(zhàn)牌”躲過中性粒細(xì)胞的殺傷。

同時(shí)相反，正常組織中免疫細(xì)胞因?yàn)榘捉樗?10受體水平低，細(xì)菌就無(wú)法讓巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白介素-10，CD8+ T 細(xì)胞也不會(huì)被激活，中性粒細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性也不會(huì)受抑制。因此，在正常組織中的細(xì)菌會(huì)被快速清除。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤和正常組織白介素-10 受體水平的差異特性是一種稱為“遲滯效應(yīng)”的定量規(guī)律造成的。

這種現(xiàn)象能夠使免疫細(xì)胞對(duì)其之前經(jīng)歷過的白介素-10 刺激留下“深刻印象”，即細(xì)胞經(jīng)歷高濃度白介素-10 刺激后，即使白介素-10 濃度下降，白介素-10 受體的表達(dá)仍會(huì)保持在較高水平。

因此，細(xì)菌利用腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞白介素-10 受體表達(dá)高，而正常組織內(nèi)的免疫細(xì)胞表達(dá)低的特性，化身“六臂哪吒”把原本平靜的實(shí)體瘤微環(huán)境攪得天翻地覆（由“抗瘤免疫抑制”轉(zhuǎn)向“抗瘤免疫激活”），又利用這一機(jī)制躲避“抗菌免疫先鋒”中性粒細(xì)胞的殺傷，上演了一出“我命由我不由天”的好戲。

巧妙地實(shí)現(xiàn)了“既要靶向腫瘤，又要躲避免疫系統(tǒng)，還要?dú)┘?xì)胞”的三重目標(biāo)。

“雙輪驅(qū)動(dòng)”，有望為惡性實(shí)體瘤患者帶來(lái)福音

此外，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種“白介素-10 受體高表達(dá)”的現(xiàn)象在人類不同癌癥患者的組織中都有所體現(xiàn)，即癌組織中的 CD8+ T 細(xì)胞白介素-10 受體表達(dá)量高于對(duì)應(yīng)正常組織中的表達(dá)量。

這說明了白介素-10 遲滯效應(yīng)的普遍性，同時(shí)也為基于白介素-10 的腫瘤免疫治療提供了新的理論依據(jù)和潛在策略。

目前，研究團(tuán)隊(duì)正基于這一重要發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)并優(yōu)化新一代合成細(xì)菌療法，現(xiàn)正在向臨床實(shí)驗(yàn)推進(jìn)。

通過突破性科學(xué)研究與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的“雙輪驅(qū)動(dòng)”效應(yīng)，隨著對(duì)白介素-10 遲滯效應(yīng)的深入解析，以及合成細(xì)菌療法在不同腫瘤類型和個(gè)體中的逐步研究，有望進(jìn)一步完善細(xì)菌免疫療法，持續(xù)推動(dòng)定量合成生物學(xué)在癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展。

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